靶向细胞表面组的新兴疗法国内配资平台排名，正为克服晚期前列腺癌的治疗抵抗提供精准解决方案。
尽管前列腺癌的治疗在过去几十年中取得了显著进步，但它仍然是全球男性死亡的主要原因之一[1]。临床上面临的最大挑战是，绝大多数患者最终会对雄激素受体信号抑制剂（ARSI）等标准治疗产生抵抗性，进展为转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）[2]。在这一晚期阶段，肿瘤的生物学行为变得极具侵袭性和耐药性。然而，对这些耐药肿瘤细胞的深入表征揭示了其细胞表面蛋白，即“表面组”（surfaceome），的动态和复杂变化。因此，临床迫切需要明确如何利用这些独特的细胞表面蛋白作为新疗法靶点，以开发能够克服耐药性的下一代精准药物。
在Nature Reviews Urology上发表的一篇权威综述，系统性地阐明了靶向晚期前列腺癌细胞表面的前沿策略[3]。该文旨在解决一个核心难题：即我们如何利用细胞表面的独特蛋白，通过创新的治疗模式来武装定向免疫系统或精确递送强效“弹头”。这种从“传统全身治疗”转向“靶向细胞表面组”的战略性总结，为加速新药的临床开发和优化患者选择，提供了关键的生物学见解和未来的转化蓝图。本文特对该研究的核心内容进行提炼与解读，以飨读者。
研究设计
本篇综述是系统性的文献回顾与机制阐述，聚焦于晚期前列腺癌的治疗耐药性挑战。核心方法是归纳与解析靶向肿瘤细胞surfaceome的前沿策略，重点阐明了包括前列腺特异性膜抗原（PSMA）、B7-H3和六跨膜上皮抗原（STEAP1）在内的关键表面靶点。研究的重点在于深入剖析了利用这些靶点的新型治疗模式，特别是RLTs、ADCs以及T细胞衔接器等免疫疗法的作用机制、关键临床数据和技术挑战。在意义上，该文献通过提炼不同疗法的靶点特异性、毒副作用及耐药机制，为优化生物标志物开发、指导未来联合治疗策略提供了全面的生物学见解和前瞻性指导。
研究结果
晚期前列腺癌surfaceome为克服治疗抵抗提供了丰富的靶点。一个理想的表面靶点应具备若干关键特征：它必须在肿瘤细胞上高表达，而在正常组织中低表达或不表达，以确保治疗窗口；它需要稳定地位于细胞膜上以便于接近；对于ADC等策略，它还需要能够被高效内化以递送“弹头”；同时，其表达最好是均一的，以避免肿瘤异质性导致的逃逸。目前，研究最集中的表面靶点包括PSMA、B7-H3、STEAP1、Delta样配体3（DLL3）、滋养层细胞表面抗原2（TROP2）以及前列腺干细胞抗原（PSCA）等。这些靶点在不同前列腺癌亚型（如腺癌或神经内分泌前列腺癌NEPC）中的表达谱各不相同，决定了不同治疗策略的适用性。
表1 前列腺癌的表面靶点及表达模式
在靶向策略方面，RLTs已率先取得突破。RLT由靶向部分（抗体或小分子）、连接子和放射性同位素（有效载荷）构成。目前应用最成熟的是靶向PSMA的RLT，特别是[¹⁷⁷Lu]-PSMA-617，它在VISION三期试验中被证实可显著改善mCRPC患者的总生存期，并已获批临床使用。其主要毒副作用包括与唾液腺PSMA表达相关的口干，以及疲劳和血液学毒性。研究者正积极开发新型RLTs，例如使用能量更高、射程更短的α粒子发射器（如[²²⁵Ac]）以期获得更强的杀伤效应，或靶向FAP、CXCR4等其他表面蛋白。
表2 靶向表面的临床试验和使用的治疗药物
ADCs是另一大极具潜力的策略，它利用抗体将高效细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞。尽管目前尚无ADC获批用于前列腺癌，但多项试验正在进行中。早期靶向PSMA的ADC（如MLN2704）因连接子不稳定和毒性问题导致临床活性有限；靶向STEAP1的DSTP3086S也因安全问题而中止。然而，新一代ADC正显示出令人鼓舞的迹象：靶向CD46的FOR46在早期试验中使45.2%的患者达到PSA50缓解 ；而靶向B7-H3的Vobramitamab duocarmazine和Ifinatamab deruxtecan在II期试验中也展现了良好的客观缓解率。
靶向表面组的治疗策略之间存在着共同的挑战。肿瘤异质性（即并非所有癌细胞都表达同一靶点）是导致耐药的主要原因。对于异质性表达的肿瘤，可能需要依赖具有“旁观者效应”（bystander killing）的疗法，如RLTs或某些ADCs，它们在杀死靶点阳性细胞的同时，也能杀伤邻近的靶点阴性细胞。此外，靶点抗原的脱落（shedding）会中和循环中的药物，而靶点在正常组织（如唾液腺）的表达则会导致“在靶、脱瘤”毒性。未来的方向包括开发多特异性抗体、双载荷ADC以及更安全的CAR-T“逻辑门”设计，通过合理的联合治疗策略，以克服动态的耐药机制。
图1 细胞表面靶点的关键特征
总结
本篇综述系统阐述了靶向晚期前列腺癌细胞surfaceome的前沿分子策略，并强调了RLTs、ADCs和T细胞衔接器等新兴疗法的核心地位。尽管PSMA靶向RLT已取得临床突破，但单一靶点策略仍面临肿瘤异质性、靶点动态表达所致的耐药，以及在靶脱瘤毒性或免疫毒性等严峻挑战。新一代疗法正通过优化药物设计（如α粒子、多特异性抗体）和探索全新靶点（如B7-H3, STEAP1）来应对这些难题，而合理的联合治疗被认为是克服耐药的关键。未来研究应更深入地理解靶点生物学及其调控网络，优化患者筛选，并开发能预测反应的生物标志物。通过整合分子生物学、核医学与免疫工程学，有望在克服治疗抵抗方面实现新的突破。
参考文献：
[1] Severson TM, Minnee E, Zhu Y, et al. Epigenetic profiling identifies markers of endocrine resistance and therapeutic options for metastatic castration-resistant prostate cancer[J]. Cell Rep Med. 2025;6:102215.
[2] Gopi P, Ishfaq M, Das SK, et al. Advances in Prostate Cancer Treatment: Exploring Molecular Targets and New Strategies in Castration-Resistant Disease[J]. Cureus. 2025;17:e94427.
[3] Boixareu C, Taha T, Venkadakrishnan VB, et al. Targeting the tumour cell surface in advanced prostate cancer[J]. Nature Reviews Urology, 2025, 22: 569-589.
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